O'Connor abordó en julio de 1819 el buque Hannah que partió de Dublín para América del Sur junto con 100 oficiales y 101 individuos de tropa destinados a las fuerzas angloirlandesas en Venezuela. El Hannah arribó a la isla de Margarita en septiembre de ese año donde tras largas penurias por el clima y escasez de alimentos fueron reorganizados y O'Connor recibió el mando de un regimiento de lanceros irlandeses. O'Connor participó en las operaciones en la Península de la Guajira y 20 de marzo de 1820 se encontró entre los irlandeses que se batieron por primera vez en América en la batalla de la Laguna Salada al mando del almirante José Prudencio Padilla, en el asedio a Cartagena de Indias y en la campaña contra Santa Marta.
En 1824 llegó al Perú como parte del Ejército Unido Libertador del Perú y participó en la batalla de Junín. Conoció a Simón Bolívar en Patabilca. Tras haber terminado las Guerras de Independencia en 1825, O'Connor se estableció en la recién creada República de Bolivia, donde se naturalizaría poco después. Desde ese año O'Connor contribuiría al periódico chuquisaqueño El Cóndor. Asistió en la capacitación y reorganización de las fuerzas armadas peruano-bolivianas al ser creada la Confederación Perú-Boliviana. En 1826 fue nombrado gobernador militar de Tarija desde donde publicó una proclama en 1827 animando a los irlandeses a poblar la región. El Congreso boliviano le asignó una pensión de 5.000 pesos como uno de sus libertadores.
Ese año se casó con Francisca Ruyloba. El 24 de junio de 1838 derrotó a las fuerzas de la Confederación Argentina en la batalla de Montenegro. Tras esta victoria O'Connor se retiró del servicio activo y se dedicó a trabajar su hacienda.
Falleció el 5 de octubre de 1871 en Tarija. Sus memorias, tituladas Independencia Americana: Recuerdos de Francisco Burdett O'Connor, fueron publicadas en 1895.